[대한경제=김호윤 기자] HLB가 간암 신약 ‘리보세라닙’의 미국 시장 진출을 위한 세 번째 도전을 했지만 보완요구서한을 또다시 받아들이면서 결국 또 좌초됐다. 또 다시 항서제약 제조시설에 대해 실시된 실사에서 확인된 지적사항에 따른 것이다.

13일 업계에 따르면 HLB는 미국 자회사 엘레바 테라퓨틱스가 9일(현지시간) FDA로부터 리보세라닙 신약허가신청(NDA)에 대한 CRL을 수령했다고 밝혔다.

CRL에는 리보세라닙 NDA에 등재된 항서제약 제조시설에 대한 제조·품질관리기준(cGMP) 실사에서 지적사항이 확인돼 ‘Form 483(실사 과정에서 확인된 지적사항을 통보하는 문서)’이 발부됐다고 기재돼 있다.

FDA는 이번 실사에서 확인된 지적사항이 리보세라닙 NDA 자체에 관한 사안은 아닐 수 있으나 해당 제조시설이 NDA에 등재된 만큼 제조소와 협의해 지적사항을 적시에 해결해야 한다고 설명했다.

FDA는 해당 제조소의 지적사항이 해소되고 cGMP 기준 준수가 확인될 때까지 리보세라닙 NDA를 승인할 수 없다고 밝혔다. 아울러 cGMP 관련 문제가 해소된 이후에도 필요할 경우 해당 제조소에 대해 사전승인실사(PAI)를 실시할 수 있으며, cGMP 실사와 PAI 모두에서 만족스러운 결과를 받아야 신약 허가가 가능하다는 내용도 CRL에 포함됐다.

해당 제조소는 지난 4월 FDA의 cGMP 실사에서 지적사항이 확인돼 ‘Form 483’을 받은 이후 후속 조치를 진행하고 있으며 현재 실사 결과에 대한 최종 분류는 아직 확정되지 않았다. 이번 실사는 2018년 이후 약 8년 만에 실시됐으며 해당 제조소는 이전 5차례 FDA 정기 실사에서 4차례 ‘조치 불필요(NAI)’와 1차례 ‘자발적 개선 권고(VAI)’ 판정을 받았다.

회사 측은 이번 CRL의 근거가 된 실사가 허가 심사를 위한 사전승인실사(PAI)가 아니라 항서제약 제조소에 대한 일반 cGMP 실사로 진행돼, HLB와 엘레바는 해당 실사 진행 및 Form 483 발부 사실을 사전에 공유받지 못했다고 설명했다.

이에 따라 이번 허가 좌절에 HLB는 총 세 번에 FDA 허가에 고배를 마시게 됐다. 문제는 세 번의 불승인 모두 약물 자체의 안전성이나 유효성이 아니라 항서제약이 담당하는 캄렐리주맙 제조소의 CMC 결함이 원인이라는 것이다. 즉 임상 데이터에는 큰 이견이 없었지만, 생산 공정과 시설 관리 측면에서 FDA의 기준을 충족시키지 못했다는 의미다.

앞서 리보세라닙은 2023년 5월 항서제약의 면역항암제 캄렐리주맙과의 병용요법으로 처음 FDA 문을 두드렸다. 엘레바가 리보세라닙 NDA를, 항서제약이 캄렐리주맙 생물의약품허가신청(BLA)을 각각 냈고, 두 약물이 병용 임상으로 개발된 만큼 FDA는 통합 심사를 진행해왔다.

리보세라닙이 미국 FDA에 처음 도전한 것은 2023년 5월이었다. 당시 리보세라닙은 항서제약의 캄렐리주맙과 병용요법으로 신청했으나 2024년 5월 첫 번째 보완요구서한(CRL)을 받으며 승인이 불발됐다. 문제는 리보세라닙의 약효나 안전성이 아니라 캄렐리주맙 생산 공장 설비에 대한 제조·품질관리(CMC) 이슈였다.

HLB는 보완 작업을 거쳐 같은해 9월 재심사 서류를 제출하고 같은 해 11월 임상병원 등 현장(BIMO) 실사를 통과했다. 항서제약도 2025년 1월 CMC 실사를 완료하며 문제를 해결했다고 밝혔지만, 2025년 3월 멸균 절차 등을 지적받으며 승인이 재차 무산됐다.

이에 따라 세 번째 고배를 마신 HLB측은 CRL 수령 후 해당 실사가 결과적으로 신약 허가 심사와 연관된 사안임을 확인하고 항서제약에 ‘Form 483’을 비롯해 이에 대한 대한 답변 자료, 보완 완료 예상 시점 등에 대한 정보를 공식 요청한 상태다.

HLB는 FDA Form 483과 항서제약의 보완자료 등 관련 자료를 면밀히 분석한 뒤 항서제약과 긴밀히 협의해 신속한 재신청을 위한 구체적인 대응 계획을 발표할 방침이다.

김동건 엘레바 대표이사는 “이번 CRL상 임상 유효성·안전성 데이터에 관한 지적사항이나 추가 임상시험 요구는 확인되지 않았다”며 “주요 보완 요구가 제조소 cGMP 실사와 관련된 사항인 만큼, FDA와 긴밀히 협의해 필요한 절차를 확인하고 가능한 한 빠른 시일 내에 재신청을 추진하겠다”고 말했다.

김호윤 기자 khy2751@

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